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免疫チェックポイント阻害薬 抗PD-1/PD-L1抗体に続く開発

免疫チェックポイント阻害薬 抗PD-1/PD-L1抗体に続く開発


【2019年03月11日】

現在、国内で販売されている免疫チェックポイント阻害薬は、

ニボルマブ(抗PD-1抗体)ニボルマブ(抗PD-1抗体)「小野薬品工業」
ペムブロリズマブ(抗PD-1抗体)ペムブロリズマブ(抗PD-1抗体)「MSD」
・アベルマブ(抗PD-L1抗体)「メルクセローノ」
アテゾリズマブ(抗PD-L1抗体)アテゾリズマブ(抗PD-L1抗体)「中外製薬」
・デュルバルマブ(抗PD-L1抗体)「アストラゼネカ」
イピリムマブ(抗CTLA-4抗体)イピリムマブ(抗CTLA-4抗体)
の6種類です。

海外ではこれらに加え、仏サノフィ/米リジェネロンの抗PD-1抗体「Libtayo」(cemiplimab)が2018年9月に米国で承認(欧州は同年4月に申請)されています。さらに、スイス・ノバルティスは同PD-1抗体spartalizumabを、英アストラゼネカは抗CTLA-4抗体tremelimumabを、それぞれ日本を含むグローバルで開発しています。
急速に拡大する市場をリードするのは、ニボルマブ(抗PD-1抗体)ニボルマブ(抗PD-1抗体)ペムブロリズマブ(抗PD-1抗体)ペムブロリズマブ(抗PD-1抗体)の2製品です。両剤の2018年(1~12月)のグローバル売上高は、ニボルマブ(抗PD-1抗体)ニボルマブ(抗PD-1抗体)が75.76億ドル(米ブリストルと小野薬品の合計)、ペムブロリズマブ(抗PD-1抗体)ペムブロリズマブ(抗PD-1抗体)が71.71億ドルと拮抗しています。ペムブロリズマブ(抗PD-1抗体)ペムブロリズマブ(抗PD-1抗体)ニボルマブ(抗PD-1抗体)ニボルマブ(抗PD-1抗体)に遅れて市場に登場したものの、ファーストラインの適応を持つ非小細胞肺がんでシェアを広げており、ニボルマブ(抗PD-1抗体)ニボルマブ(抗PD-1抗体)を追い上げています。

これら既存の免疫チェックポイント阻害薬の開発は、単剤から併用にシフトしています。米国のコンサルタント会社ディシジョン・リソーシズ・グループのまとめによると、世界で行われている抗PD-1/PD-L1抗体の臨床試験のうち、7~8割は併用療法の試験。米メルクが抗がん剤「レンバチニブ」を持つエーザイと戦略提携を結ぶなど、併用療法の開発をめぐる企業間の提携も活発です。

国内では、ニボルマブ(抗PD-1抗体)ニボルマブ(抗PD-1抗体)イピリムマブ(抗CTLA-4抗体)イピリムマブ(抗CTLA-4抗体)の併用療法が悪性黒色腫と腎細胞がんを対象に承認を取得しています。ペムブロリズマブ(抗PD-1抗体)ペムブロリズマブ(抗PD-1抗体)とテセントリクも、非小細胞肺がんに対する化学療法との併用療法が承認されました。ペムブロリズマブ(抗PD-1抗体)ペムブロリズマブ(抗PD-1抗体)とアベルマブ(坑PD-L1抗体)は、腎細胞がんで抗がん剤「アキシチニブ」との併用療法を申請中です。
既存の免疫チェックポイント阻害薬で、適応拡大、中でもほかの抗がん剤との併用療法の承認取得に向けた開発が進む一方、別の免疫チェックポイント分子をターゲットとした新規免疫チェックポイント阻害薬の開発も進んでいます。

抗PD-1/PD-L1抗体や抗CTLA-4抗体に続く免疫チェックポイント阻害薬として臨床試験が行われているのは、
・抗LAG-3抗体
・抗TIM-3抗体
・抗TIGIT抗体
・抗KIR抗体
――など。一部、臨床第2/3相(P2/3)試験に入っているものもありますが、大半は開発初期段階です。
新たな免疫チェックポイント分子をターゲットとする薬剤で最も開発が進んでいるのが、T細胞表面に発現するLAG-3(Lymphocyte Activation Gene-3)をターゲットとする抗体医薬です。LAG-3は、そのリガントである樹状細胞のMHC class IIと結合することで、免疫が抑制されます。

抗LAG-3抗体では、米ブリストルと小野薬品が共同開発する「BMS-986016/ONO-4482」(relatlimab)が悪性黒色腫を対象に海外でP2/3試験、国内でP1/2試験を実施中です。米メルクの「MK-4280」は国内外とも固形がんの適応でP1/2試験の段階にあります。

BMS-986016/ONO-4482はニボルマブ(抗PD-1抗体)ニボルマブ(抗PD-1抗体)との併用療法で安全性・有効性が検討されており、抗PD-1/PD-L1抗体による治療に難治または再発した患者を対象に行った臨床試験で抗腫瘍効果を確認しています。MK-4280は、単剤またはペムブロリズマブ(抗PD-1抗体)ペムブロリズマブ(抗PD-1抗体)との併用で開発が行われています。
TIM-3(T-cell immunoglobulin and mucin domain 3)はT細胞表面に発現する免疫チェックポイント分子です。がん細胞などで発現しているGalectin-9などのリガントと結合することで免疫が抑制されることがわかっており、これを阻害する抗TIM-3抗体の開発が進んでいます。

抗TIM-3抗体としては、英グラクソ・スミスクライン(GSK)が、2019年1月の米テサロ買収で獲得した「TSR-022」でP2試験を実施中です。ブリストルと小野薬品の「BMS-986258/ONO-7807」は、固形がんを対象に国内外でP1/2試験が行われています。
TIGIT(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains)はT細胞やNK細胞(ナチュラルキラー細胞)に発現する免疫チェックポイント分子です。抗原提示細胞やがん細胞で発現するCD112・CD155と結合することで免疫が抑制されます。

これを阻害する薬剤として開発されているのが抗TIGIT抗体で、ブリストル/小野薬品と米メルク、スイス・ロシュ、アステラス製薬などが臨床試験を実施中です。ブリストルと小野薬品の「BMS-986207/ONO-4686」は国内外でP1/2試験の段階にあります。アステラスの「ASP8374/PTZ-201」は、米Potenza Therapeuticsとの研究開発提携から生まれた品目です。2018年12月には同社を買収し、開発を加速させます。
ブリストルと小野薬品が開発している「BMS-986015/ONO-4483」(lirilumab)は、NK細胞などに発現する免疫チェックポイント分子であるKIR(Killer cell Immunoglobulin-like Receptors)を標的とする抗体医薬です。樹状細胞のMHC class 1との結合を阻害し、免疫抑制を解除します。現在、固形がんを対象に海外でP1/2、国内でP1試験を実施中です。

独メルクとGSKが開発する「M7824」は、PD-L1とTGFβを同時に阻害する融合タンパク質です。TGFβは、T細胞の腫瘍への浸潤を阻害することで免疫を抑制するとされており、これを阻害することで免疫応答を回復させることを狙っています。現在、非小細胞肺がんの適応でP2試験が行われており、固形がんでも国内外でP1試験が進行中です。

免疫抑制に関わる2つの分子を同時に阻害する薬剤はほかにも開発されています。アストラゼネカは、PD-1とCTLA-4を標的とした二重特異性抗体「MEDI5752」を開発中です。固形がんを対象にP1試験を行っています。


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監修医師紹介

阿部 吉伸 医師
湘南メディカルクリニック新宿院
院長 阿部 吉伸 医師

詳しくはこちら

【備考】
日本外科学会永久認定医  日本胸部外科学会永久認定医
心臓血管外科専門医(2004~2009)
下肢静脈瘤血管内レーザー焼灼術実施医  日本癌治療学会会員
日本心臓血管外科学会国際会員
日本胸部外科学会正会員  日本脈管学会会員  日本静脈学会会員
日本血管外科学会会員  日本再生医療学会会員  医学博士
経歴
1990年 国立富山医科薬科大学医学部卒
富山医科薬科大学病院第一外科入局(胸部・心臓血管外科・一般消化器外科)
1994年 国立富山医科薬科大学大学院卒・医学博士
胸部外科認定医取得(食道・肺・心臓外科)
1992年~1994年 パリ第12大学アンリーモンドール病院心臓外科留学
1997年 国立金沢病院心臓血管外科勤務
2004年 パキスタン、トルコ、ミャンマーの日本大使館に外務省参事官兼医務官として8年間海外勤務。
2012年 新宿血管外科クリニック 院長
2015年 湘南メディカルクリニック新宿院 院長
株式会社シーオーメディカル顧問医就任

当院で受けることが出来る免疫チェックポイント阻害剤

  • ニボルマブ(抗PD-1抗体)ニボルマブ(抗PD-1抗体)

    ニボルマブ(抗PD-1抗体)ニボルマブ(抗PD-1抗体)とは?
    がん免疫療法(NK・T細胞投与)がん免疫療法(NK・T細胞投与)と併用し免疫機能を高めるニボルマブ(抗PD-1抗体)ニボルマブ(抗PD-1抗体)の点滴治療

  • イピリムマブ(抗CTLA-4抗体)イピリムマブ(抗CTLA-4抗体)

    イピリムマブ(抗CTLA-4抗体)イピリムマブ(抗CTLA-4抗体)とは?
    CTLによるがん(細胞)の破壊する働きを助ける免疫チェックポイント阻害剤

  • 2種類の免疫チェックポイント阻害剤の併用療法

    免疫チェックポイント阻害剤併用療法とは?
    ニボルマブ(抗PD-1抗体)ニボルマブ(抗PD-1抗体)イピリムマブ(抗CTLA-4抗体)イピリムマブ(抗CTLA-4抗体)併用がん免疫療法(NK・T細胞投与)がん免疫療法(NK・T細胞投与)でがんの治癒率が飛躍的に伸びる可能性があります。

  • アクセル+ブレーキ療法®コラム

    免疫療法のアクセル+ブレーキ療法®とは?
    従来の各種免疫細胞の活性化(アクセル)と、がん細胞の反撃を抑える免疫チェックポイント阻害剤(ブレーキ)を併用した新しい治療


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