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がん治療・免疫治療情報コラム

免疫チェックポイント阻害剤(薬)について


がん治療は、手術、抗がん剤、放射線が三大治療法ですが、第4の治療法として今、脚光を浴びているのが、免疫療法です。
免疫療法には、採血し自分のリンパ球を取り出し培養したうえで、活性化したリンパ球だけ、特にナチュラル・キラー細胞を戻すがん免疫療法(NK細胞投与)NK・T細胞療法と、もう一つは、「免疫チェックポイント阻害薬」と呼ばれる薬剤による免疫療法があります。

免疫チェックポイント阻害薬とは?


では、この免疫チェックポイント阻害薬とはどのような新薬なのでしょうか?以下に解説してみたいと思います。

がん細胞には、がん細胞を攻撃する細胞傷害性T細胞(CTL)に殺されないよう、このCTLの活性を下げてしまう「免疫チェックポイント」という仕組みがあります。これを阻害してしまえば、CTLはまた元通り、がん細胞を殺すことができます。これが免疫チェックポイント阻害薬です。この薬があれば、CTLは本来の力を発揮し、がん細胞を殺すことができるわけです。

現在、臨床試験が進んでいる免疫チェックポイント阻害薬には3つのタイプがあり、それぞれどのような薬なのかを解説したいと思います。

まず、「抗CTLA-4抗体」ですが、人間はがん細胞が体のどこかにできると、体内にたくさんあるリンパ節の中で、がん細胞を認識した樹状細胞のB7とCTLのCD28が結合し、CTLの表面にCTLA-4ができ、CTLを活性化させ、がん細胞を殺そうとします。

しかし、このCTLA-4がB7と結合すると、CTLはなぜかがん細胞を攻撃しなくなってしまうのです。抗CTLA-4抗体は、CTLA-4がB7と結合するのを阻害し、CTLA-4と結合し、CTLが活性化しがん細胞を殺すように働きかけます。

あとの2つは「抗PD-1抗体」と「抗PD-L1抗体」です。まずがん細胞を殺すために活性化したCTLの表面には、PD-1という分子があります。一方、がん細胞にはCTLの活性を抑えようとするPD-L1という分子が結合しています。このPD-1とPD-L1が結合するとCTLの活性が抑えられてしまいます。
抗PD-1抗体はPD-1と結合することで、抗PD-L1抗体はPD-L1と結合することで、PD-1とPD-L1が結合することを阻害し、CTLを活性化させ、がん細胞を殺すのです。

免役チェックポイント阻害剤の種類


現在、販売されている免疫チェックポイント阻害剤は2週類あります。1つは抗PD-1抗体で、もうひとつは抗CTLA-4抗体です。 当院では抗PD-1抗体としてニボルマブ
(抗PD-1抗体)
オプジーボ・
ニボルマブ
(抗PD-1抗体)
を使用しており、抗CTLA-4抗体としてイピリムマブ
(抗CTLA-4抗体)
ヤーボイ・
イピリムマブ
(抗CTLA-4抗体)
を使用しています。

なお、現在開発中の免疫チェックポイント阻害剤がもう1種類あり、抗PD-L1抗体であるアベルマブというものもあります。

免疫チェックポイント阻害薬はプラスに働く


つまり、免疫チェックポイント阻害薬は、がん細胞を直接攻撃し、殺す薬ではなく、がん細胞を殺そうとする免疫にブレーキをかけようとするがん細胞の働きを阻害する、「マイナス×マイナス=プラス」の薬なのです。

この免疫チェックポイント阻害薬を、分子標的薬と併用するとがん治療効果が高いという臨床試験の結果があります。例えば、EGFR-TKI(上皮成長因子受容体・チロシンキナーゼ阻害薬)はEGFR変異のあるがんにいったん効きますが、中にはEGFR[耐性を持つがん細胞も存在するため、いったんがんは小さくなるものの、再びがんは増殖し、大きくなり、転移してきてしまいます。

しかし、がん細胞には前述のとおりPD-L1が結合しているので、ここで抗PD-L1抗体薬を併用することで、がん縮小効果が維持できると考えられています。
つまり、EGFR-TKI単独でいったん縮小したものの再発していたようながんも、抗PD-L1抗体薬を併用することで生存期間を延ばせる可能性が出てきます。ここにさらに自身のリンパ球を培養し、活性化させるがんを殺すアクセル作用としてのNK細胞NK・T細胞療法を追加すれば、がんの完全治癒も目指せるのではないかと私は考えています。

この免疫ポイント阻害薬による副作用ですが、今のところ臨床試験では皮疹や下痢程度で、危惧されていた自己免疫疾患になったりする報告は、現在までの臨床試験では少ないようです。皮疹程度であればステロイドの投与等で軽減させられます。


これからの時代は、分子標的薬+免疫チェックポイント阻害薬+がんを殺すアクセル作用としてのNK細胞NK・T細胞療法の新しい三本柱の治療法で、どんながんでも完治させてしまう日が近いかもしれませんね。

当院は免疫チェックポイント阻害薬の効果は


当院でがんを殺すアクセル作用としてのNK細胞NK・T細胞療法ニボルマブ
(抗PD-1抗体)
オプジーボ・
ニボルマブ
(抗PD-1抗体)
イピリムマブ
(抗CTLA-4抗体)
ヤーボイ・
イピリムマブ
(抗CTLA-4抗体)
投与を受けた患者様の中には2回投与で、乳がんの大きな脳転移が消え、車いすから歩けるまでに回復した方もいます。中には膵がんの肝転移があり手術できないといわれていた方が、肝転移が消え、膵臓の腫瘍も小さくなったので、根治手術を受けられるようになった方もいます。

  • 治療前に撮影されたCT
  • 治療開始後に撮影されたCT

 


  • 治療前に撮影されたCT
  • 治療開始後に撮影されたCT

 


  • 治療前に撮影されたCT
  • 治療開始後に撮影されたCT
がんセンターの外科医も「こんなことは初めてだ。」と驚かれたそうです。また、抗がん剤でどんどん大きくなっていた腎がんの肺転移がニボルマブ
(抗PD-1抗体)
オプジーボ・
ニボルマブ
(抗PD-1抗体)
の少量2回投与で消えた方もいます。この方もがんセンターの主治医が、「やはりニボルマブ
(抗PD-1抗体)
オプジーボ・
ニボルマブ
(抗PD-1抗体)
はすごくよく効きますね。」
と驚かれたそうです。がんを殺すアクセル作用としてのNK細胞NK・T細胞療法ニボルマブ
(抗PD-1抗体)
オプジーボ・
ニボルマブ
(抗PD-1抗体)
イピリムマブ
(抗CTLA-4抗体)
ヤーボイ・
イピリムマブ
(抗CTLA-4抗体)
投与は当院が昨年9月から始めた治療で、まだ世に広く知られてはいませんが、その効果を目の当たりにした、がん専門医が驚くほどの効果が出ています。

免疫チェックポイントは免疫細胞にあるブレーキボタンに例えるとわかりやすいです。エレベーターや列車の非常停止ボタンのようなものです。なぜ、このようなものが免疫細胞についているかというと、免疫細胞は時々暴走し、自分の正常細胞を攻撃・破壊することがあります。このような状態を自己免疫疾患状態といい、関節リウマチなどが代表的な病気です。この暴走による病気を制御するため、免疫チェックポイント部位が存在します。いわば生体の制御コントロール機能のひとつです。

この免疫チェックポイント部位をがん細胞が悪用して、自分の増殖を促していることが近年、わかりました。つまり、がん細胞はこのブレーキボタンを押して、自分を攻撃しないようにしていたのです。これをさせないことが免疫チェックポイント阻害剤の役割です。

つまり、免疫チェックポイント阻害剤をがん患者様に投与すると、がん細胞は反撃の手段を失った状態になり、おとなしくなります。これががんに対するブレーキ作用となります。ここに活性化したNK・T細胞を投与するとその相乗効果で、効率よくがんが死滅します。

また、免疫チェックポイント阻害剤を2種類併用すれば、肺がんや大腸がん、乳がんなどすべてのがんに60~70%の方にがん縮小効果があります。特にがんを殺すアクセル作用としてのNK細胞NK・T細胞療法と併用すれば、少量投与でも効果があります。これを湘南メディカルクリニックではNK+ニボルマブ
(抗PD-1抗体)
オプジーボ・
ニボルマブ
(抗PD-1抗体)
イピリムマブ
(抗CTLA-4抗体)
ヤーボイ・
イピリムマブ
(抗CTLA-4抗体)
投与と略しており、現段階での最強のがん治療です。

免疫チェックポイント阻害薬の副作用について


この免疫ポイント阻害薬による副作用ですが、今のところ臨床試験では皮疹や下痢程度で、危惧されていた自己免疫疾患になったりする報告は、現在までの臨床試験では少ないようです。皮疹程度であればステロイドの投与等で軽減させられます。

一般的な病院では、ニボルマブ
(抗PD-1抗体)
オプジーボ・
ニボルマブ
(抗PD-1抗体)
は保険では100mg以上大量一括投与を行うので、発熱や肝機能障害、間質性肺炎、糖尿病等の副作用が大きく出ます。

つまり当院の少量ずつの投与であれば、安全に投与し、その効果を最大限得ることが可能です。免疫チェックポイント阻害剤は高額なので、がんを殺すアクセル作用としてのNK細胞NK・T細胞療法投与と併用したほうが、費用対効果もより優れていると思われます。



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【番外編】免役チェックポイント阻害剤の歴史と今後の展望


免疫チェックポイントPD-1(Programmed cell death 1)は、1992年に京都大学の本庶 佑名誉教授らによって単離・同定されました。その後、1998年に作製されたPD-1欠損マウスが、脾腫や血中免疫グロブリンの増加、脾B細胞の抗IgM刺激 に対する反応性亢進等を来したことから、 PD-1は生体内において免疫反応を負に制御している、つまり免疫細胞の活動を弱体化し制御している事が明らかとなりました。PD-1欠損マウスが発症する 自己免疫疾患は、SLE様の腎炎・関節炎や拡張型心筋症などです。これらのモデルを用いて、PD-1による自己免疫疾患の発症の解析を現在も京都大学で行っています。またPD-1シグナルを制御することで免疫応答をコントロールし、 自己免疫病を治療する方法の開発もおこなっています。

また、PD-1欠損マウスで自己免疫が発症するという事実は、PD-1シグナルをブロックすることで、 がんを攻撃できる可能性を示しています。この仮説に基づき、がん細胞がPD-L1を発現し、 免疫監視から逃避し勝手に増殖していることが明らかとなりました。

ヒトにおいても予後の悪いがん患者様のがん細胞は、予後の良い患者様よりもPD-L1の発現が高かった傾向があります。PD-1抗体、もしくはPD-L1抗体を担がんマウスに投与すると、 抑制シグナルの解除と共にT細胞が活性化され、がん増殖や、転移を抑制することができました。

これらの成果を基に、抗PD-1抗体を用いたがん免疫治療法が提唱され、研究されました。2014年7月には世界で初めて抗PD-1抗体が悪性黒色腫の 治療薬として認可され、現在では世界各地で抗PD-1抗体を用いたさまざまながん治療の臨床試験が行われるに至っています。従来の免疫療法と比較すると、抗PD-1抗体投与の奏功率は単独で、どのようながんであっても20-30%であり、抗CTLA-4抗体の併用で60-70%と劇的に向上しました。

しかし、なぜ残りの患者は抗PD-1抗体治療に不応答なのかは、まだほとんどわかっていません。抗PD-1抗体の詳細なメカニズム解明を進めることで治療効果を増強させることができると思われています。また抗PD-1抗体応答性の患者様と不応答性の患者様を見分けるバイオマーカー開発も重要となります。これらの目的のため、 臨床サンプルとマウスモデルを駆使し、PD-1阻害時における応答性、不応答性のメカニズム解明と、抗PD-1抗体治療効果予測バイオマーカー探索が現在行われています。

最近では、PD-1を介した免疫反応が代謝と深く関与しており、生命の根幹的な恒常性の維持に重要であることもわかってきました。今後は、免疫・代謝を融合した新しい視点からも、生命現象の原理を理解していき、NK細胞によるがん免疫療法がより一層発展することが期待されています。がんはすべて免疫療法で治す時代になりつつあります。

 

 

当院は免疫チェックポイント阻害薬を用いた治療を行っています


ニボルマブ
(抗PD-1抗体)
オプジーボ・
ニボルマブ
(抗PD-1抗体)
という治療をご存知ですか。 湘南メディカルクリニックでは、最先端の免疫療法であるニボルマブ
(抗PD-1抗体)
オプジーボ・
ニボルマブ
(抗PD-1抗体)
療法を行っております。

 

 

 

ニボルマブの詳細

 

当院で受けることが出来る免疫チェックポイント阻害剤

  • ニボルマブ
    (抗PD-1抗体)
    オプジーボ・
    ニボルマブ
    (抗PD-1抗体)

    ニボルマブ
    (抗PD-1抗体)
    オプジーボ・
    ニボルマブ
    (抗PD-1抗体)
    とは?

    がん免疫療法(NK細胞投与)NK・T細胞療法と併用し免疫機能を高めるニボルマブ
    (抗PD-1抗体)
    オプジーボ・
    ニボルマブ
    (抗PD-1抗体)
    の点滴治療

  • イピリムマブ
    (抗CTLA-4抗体)
    ヤーボイ・
    イピリムマブ
    (抗CTLA-4抗体)

    イピリムマブ
    (抗CTLA-4抗体)
    ヤーボイ・
    イピリムマブ
    (抗CTLA-4抗体)
    とは?

    CTLによるがん(細胞)の破壊する働きを助ける免疫チェックポイント阻害剤

  • 2種類の免疫チェックポイント阻害剤の併用療法

    免疫チェックポイント阻害剤併用療法とは?
    ニボルマブ
    (抗PD-1抗体)
    オプジーボ・
    ニボルマブ
    (抗PD-1抗体)
    イピリムマブ
    (抗CTLA-4抗体)
    ヤーボイ・
    イピリムマブ
    (抗CTLA-4抗体)
    併用がん免疫療法(NK細胞投与)NK・T細胞療法でがんの治癒率が飛躍的に伸びる可能性があります。

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    免疫療法のアクセル+ブレーキ療法®とは?
    従来の各種免疫細胞の活性化(アクセル)と、がん細胞の反撃を抑える免疫チェックポイント阻害剤(ブレーキ)を併用した新しい治療




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